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福建省食药监局公示原料药生产监管交叉检查(

更新时间:2018-11-20 18:55

  

  中国质量新闻网讯 10月8日,福建省食品药品监督管理局官网公示原料药生产监管交叉检查(第二批检查)双随机抽查结果。

  位于福州科技园区仓山园十区的生产范围原料药未取得相关药品批准文号,未通过相关药品GMP认证。检查组对该原料药车间进行了现场检查,发现该车间已于2016年停用。

  2017年3月20日福建华海药业有限公司向福州市市场监督管理局提交《关于我司生产线停产报告》(闽华海药[2017]008号)。检查组对该公司仓库、生产车间进行了现场检查,确认了停产状态。

  企业于2015年12月7日取得《药品生产许可证》(许可证号:闽20160112),尚未取得药品GMP证书。

  1、无菌原料药车间采用阶段性生产,停产后重新生产前的再确认记录(2018年3月)中,A级区悬浮粒子监测点采样量仅有0.025 m3,远少于规定要求的采样量(不得少于1m3);2、原料药利福霉素钠生产所用的原料乙酸丁酯,物料桶外无生产企业(江门谦信化工发展有限公司)的标签。所贴标签为经销商(福州宏新玻璃仪器有限公司)用白纸打印的、加盖经销商公章的标签,标签信息如下:品名(乙酸丁酯)、净重(180kg)、批号(20180122)、有效期(3年)、收货单位(闽东力捷迅药业有限公司)、供应单位(福州宏新玻璃仪器有限公司)、生产厂家(江门谦信化工发展有限公司)。所使用的物料桶非专用,可见其他标签残留;3、无菌原料药生产车间一般生产区入口处以及一般生产区的器具存放间墙壁发黑,有霉斑;4、无菌原料药生产车间一般生产区原料药利福霉素钠合成岗位,使用塑料桶作为物料维生素C的溶解器具;5、无菌原料药生产车间C级区容器具清洁后缺少干燥措施;6、无菌原料药生产车间结晶分离干燥粉碎间使用的20kg标准砝码超过检定效期;7、检查期间,无菌原料药生产车间注射用水已停止生产,但注射用水储罐、进入纯蒸汽发生器的纯化水管路及B级洁净区总混分装间的注射用水管道内部均有水残留;8、无菌原料药车间多处取水点未进行标识,如:注射用水储罐、总混分装间注射用水使用点、器具洗涤间纯化水取水点等;9、无菌原料药生产车间结晶罐等设备在线灭菌确认文件(文件编号:STP-YZ-SB0516-00)中,一般区合成罐与B级区结晶罐的物料输送管的纯蒸汽灭菌温度未进行确认记录;10、2016年生产的无菌原料药钠未取样进行持续稳定性考察;11、利福霉素钠生产记录(批号:180301),结晶工序未记录维生素C与碳酸氢钠进入结晶罐的具体操作,缺维生素C与碳酸氢钠物料暂存桶进入B级洁净区的灭菌记录;12、无菌原料药车间C级洁净区更衣缓冲间的门无互锁装置;13、无菌原料药生产车间《CG-0.6m3纯蒸汽灭菌柜再确认文件》(文件编号:STP-YZ-SB0501-01)中,满载验证缺装载物品装载方式的描述,现场SOP缺装载示意图。

  1、对共线生产风险评估的理解不到位,《原料药车间设备清洁验证风险评估报告》(WS-ZL-T-038)将共线生产风险评估和清洁验证内容混在一起;2、原料药车间内包和烘干等工序共用同一台电子秤,电子秤在不同操作间来回频繁搬动,未评估经过校准过的电子秤频繁搬动可能出现的称量误差;3、企业检测中心生测准备室和灭菌室偏小:生测准备室进行环境监测培养、无菌检查阳性培养、微生物培养、需氧和厌氧菌培养、霉菌和酵母菌培养,同时放置洗涤干净的培养皿、抽滤瓶;灭菌室放置微波消解仪、高压灭菌器、干燥箱、箱式电阻炉等;4、《实验室手动积分SOP》(WS-ZL-QC-004)规定分离度小于1.5、流动相不稳定基线紊乱保留时间变化小、运行过程中出现异常峰、软件导致的异常峰等4种情形可以手动积分不够合理,导致一些品种检验数据多次出现手动积分现象;依达拉奉(批号:1802011、1801231、1712031)熔点测定记录内容不完整,缺熔点测定用对照品来源批号等信息、对照品测定值,校正值计算有误;5、企业规定长期稳定性实验室2的温度为25℃±2℃、湿度为60%±10%,但室内2个温湿度仪显示22.1℃、湿度为69.1%和22.8℃、湿度为65.4%,室外温湿度仪显示24.8℃、湿度为64.3%,未指定人员对温湿度异常进行仪器维护和调查处理;6、《日常检验取样管理规定变更》(Doc-20180103)未进行变更分类和相关评估;7、偏差调查不充分,纠偏和预防措施的有效性不足。2018年偏差处理记录台账显示:2018年1月10日,配制氯化钠注射液(批号:1801115)物料称量操作出现倾倒洒落情况,启动了偏差调查处理程序,采取了纠偏和预防措施,但类似问题分别于2018年1月21日和2018年5月19日重复出现;编号20170804的偏差为依达拉奉(批号1708161)成品检验结果有关物质超标,偏差调查报告未能体现调查的内容;8、2017年依达拉奉产品质量回顾分析未对杂质Ⅰ、单杂和总杂的批间较大差异进行分析调查;9、原料药精制车间粉碎机(编号:S12-FSJ-01))为奥美沙坦酯与依达拉奉共用,企业评估后以奥美沙坦酯为清洁参照物,合成车间浓缩罐按品种(S12-NSG-01)专用,对奥美沙坦酯浓缩罐的清洁方式与粉碎机清洁方式不同;10、依达拉奉的反应起始物料苯肼和乙酰乙酸乙酯质量标准缺鉴别试验;11、原料药(依达拉奉)生产用起始物料乙酰乙酸乙酯(批号:1803282、1704202)进厂检验项目中缺含量测定和密度项目,无缺项的相应评估资料;苯肼法定标准含量测定限度范围为≧96.0%,企业的进厂检验执行标准变更为≧70%,无法提供有说服力的变更依据;12、依达拉奉批生产记录(批号:1712081)粗品收率计算公式不合理,粗品1收率(41.5%)+粗品2收率(18.9%)=粗品收率(60.4%);13、《依达拉奉杂质档案及杂质对分析》(2017年)杂质对比分析仅对杂质的含量进行对比,未对杂质个数变化变化进行对比;14、企业未指定专人对岛津LC-2030的软件进行审核,也未对使用和管理计算机化系统人员的相关权限进行限制,使用和管理计算机化系统人员均可对检品分析结果的样品名、数字文件名、样品批号、进样和处理日期使用进行修改;15、企业检测中心TJ270-30A红外分光光度计UV-8000紫外分光光度计加装“软件授权加密USBU”,但未制定“软件授权加密USBU”管理规定。

  企业尚未取得原料药的药品注册批准文号,尚未通过药品GMP认证,现场检查未发现企业有实质性的原料药生产活动。

  该公司未取得原料药批准文号,未在国家局原料药备案平台上备案,也未生产原料药。

  1、2018年《合成樟脑原料生产工艺再验证报告》内容归档不完整,缺参与验证人员的验证方案及相关内容的培训记录和样品的检验报告(方案要求:每批次生产完成后,在升华室内按照取样点分布图进行取样,取样层面分别是面层和中层,取样总数为18个,每个点取样不低于20g);2、2017年7-8月企业D级洁净区处于停产状态,恢复生产后未按照控制区管理规程(文件编号:54-0010)进行相关环境监测;3、QC实验室气相色谱仪(仪器编号:QSZB041)未按规定进行期间核查;4、QC实验室电子天平操作SOP(文件编号:55-0002)最新版本为0005版(文件生效日期为2018年4月16日),天平室现场放置的电子天平操作SOP为0004版,4月1日的天平月校记录却使用了0005版的原始记录表格;5、樟脑的有机溶剂二甲苯残留检测企业规定采用顶空进样法,但未配备顶空进样器,而是采用手动进样;6、樟脑检验内容不完整,含量测定未按规定做平行样,原始记录中未记录旋光度测定时的环境温度;7、稳定性考察所需的样品从留样中拆包取出,未能确保留样的原始性;留样样品的使用和流向未记录。

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