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残留物的性质和限度

更新时间:2019-09-11 15:46

  

  01、生物法:优势:治理效能不变,后期运转费用便宜,项目相对比较大气,有利于加强用户的形象;颓势:占地面积大,灵活度不够,前期费用较高,受外界环境效应较大。2、活性炭吸附安装吸附解决法:优势:海外常用方法,功效鲜明,原理简洁,主要是利用活性碳的表面物理吸附效应将VOCS从气体中分离并回收利用,联合洗涤塔或催化燃烧安设解决功效更佳;颓势:活性炭滤层需要依时替换,属物理吸附,对设备入口废气的湿度及粉尘要求较高。

  EYH-1500 混合机清洁验证方案 文件编号:JB-YZ-078-A 方案制定 部门 签名 日期 方案审核 部门 签名 日期 方案批准 批准人 批准日期 烟台中洲制药有限公司 烟台中洲制药有限公司 EYH-1500 混合机清洁验证方案 目录 1.概述 2.验证目的 3.验证范围 4.验证小组成员组成及职责 5.风险分析 6. 验证内容 6.1 总混系统清洁验证程序的确认 6.2 清洁方法 6.3 确定设备最难清洁部位 6.4 原理 7 取样条件及方法 8 分析方法 9 接受标准 10. 时间进度 11. 验证项目及评价 12 再验证周期: GMP 文件 2 / 17 烟台中洲制药有限公司 GMP 文件 1、概述: 1.1 生产厂家: 常州市创干微波干燥设备有限公司 1.2 型号:EYH-1500 1.3 出厂编号: 1.4 安装位置:制剂车间总混间 1.5 主要参数: 1.5.1 料筒容积 1500L 最大装料容积 750L 转动数 8.3rpm 摇动数 4.7spm 电机总功率 4.4kw 外形尺寸 3800*1880*2270 总重量 1900kg 1.5.2 设备内表面积:直径 1000mm、长 1500mm、进口直径 400mm、斜长 600mm 设备内表面积=7.35 ㎡ 2、验证目的: 通过实验结果证明所制定的清洁程序能使设备的清洁效果达到洁净要求,避免产 品被残留物料和微生物污染。 《二维运动混合机清洁规程》文件编号 GB-WS-085-A 3 验证范围: 3.1 EYH-1500 型总混机 3.2 验证清洗好后,最长停运时间分别于第 3,7,9 天取样进行微生物检测。 4. 验证小组成员组成及职责 成员 组长 成员 成员 成员 成员 成员 姓名 赵伟 崔建英 郑凯元 邱美霞 程晓霞 杨忠利 职务 质管部 质检主任 质量管理员 质量管理员 车间主任 车间工艺员 职责 负责本次验证工作的组织落实。 负责验证方案的起草及验证报告起草。 负责对验证过程的检验、测试及结果报告。 负责对验证全过程实行监控及取样。 负责对验证全过程实行监控及取样。 负责本次验证方案的具体实施。 负责实施设备清洁。 5.风险分析 5.1 质量风险评估的目的 2010 版 GMP 第七章“确认与验证”的第一百四十三条规定: “清洁方法应经过验证,证实其清洁 的效果,以有效防止污染和交叉污染。清洁验证应综合考虑设备使用情况,所使用的清洁剂和 消毒剂,取样方法和位置,残留物的性质和限度,残留物检验方法” 本报告的目的,就是运用风险管理的工具,全面评估公司心车间的清洁验证,通过质量风险 管理方法评估后确认清洁验证中的风险及相应 CAPA 措施,以确保经过清洁验证证明的清洁方法 具有有效性,能够保证不会产生污染与交叉污染。 5.2.范围 评估包括生产系统需要清洁所涉及的工艺设备及管道,物料,控制系统,关键设施,环境控 制和人员操作。据此,范围主要是: ·生产系统需要清洁的所有工艺设备及管道。 ·物料:包括活性成分,中间体,试剂,d88尊龙辅料,清洁剂等。 3 / 17 烟台中洲制药有限公司 GMP 文件 ·清洁操作时相关的控制系统,关键设施,环境控制:其他辅助设备,公用工程系统(如空调, 制水,压缩空气,纯蒸汽系统)等。 ·该岗位操作人员的规范操作及培训。 5.3.评估方法 进行风险评估所用的方法遵循 FMEA 技术(失效模式与影响分析) ,其中 FMEA 技术包括以下 几点。 5.3.1 风险确认:可能影响产品质量、产量、工艺操作或数据完整性的风险。 5.3.2 风险判定: 包括评估先前确认风险的后果, 其基础建立在严重程度、 可能性及可探测性上。 5.3.3 判定标准:根据医药生产的特点和便于确切的评定等级,本次评估将严重程度、发生的可 能性和可探测性的评定等级均分为三级。 5.3.3.1 严重程度的评定等级表(S) 分值 1 严重程度 由于清洁不彻底导致发生轻微污染及交叉污染, 但对产品质量影响不明 显,可以忽略。 由于清洁不彻底导致发生轻微污染及交叉污染, 但可能使产品质量受到 2 一定影响, 导致患者由于成品质量缺陷或药品不良反应以及副作用而感 到不满意。 由于清洁不彻底导致发生严重污染及交叉污染, 影响药品质量问题而使 3 患者健康受到损害,甚至可能导致死亡。 高 中 低 等级 5.3.3.2 发生的可能性的评定等级表(P) 分值 1 2 3 发生的可能性 发生可能性极低,如:标准设备进行的自动化操作失败。 偶尔发生,如:简单手工操作中因习惯造成的人为失误。 极易发生,如:复杂手工操作中的人为失误。 等级 低 中 高 5.3.3.3 可探测性的评定等级表(D) 分值 1 2 3 发生的可能性 潜在的缺陷在抵达下一个过程前肯定可以被发现或被防止 潜在缺陷在抵达下一个过程前可能由过程控制发现或防止 潜在缺陷在抵达下一个过程前被发现的可能性非常小 等级 低 中 高 4 / 17 烟台中洲制药有限公司 5.3.3.4 风险优先数量等级判定 GMP 文件 RPN 是事件发生的可能性、严重程度和可探测性三者乘积,用来衡量可能的工艺缺陷,以便采取 可能的预防措施。 RPN = Severity(严重程度)×Possibility(发生的可能性)×Detection(可探测性) RPN(max)=27,RPN(中)=8;根据 R 值及出现的概率,可规定 RPN<8 时为低风险,可改进; 8≤RPN≤12 时为中风险,可在一定时期内采取 CAPA;>12 时为高风险。 风险优先数量等级评定表 测量范围 RPN:风险优先数量等级判定 <8 严重性×发生的可能性×可探测性 8≤RPN≤12 >12 对影响清洁验证效果的工艺参数 FMEA 分析评估见下表。 清洁和清洁验证风险评估表 序 号 项 潜在的失效模式 目 操作人员未经培训或培训 不到位。 人 1 员 取样人员不按 SOP 取样。 检验人员不按 SOP 检验。 设备选型不合适,结构复 杂,死角多。 设 2 备 滑,有吸附性,材质不符 合要求。 活性成分难清洁。 辅料难清洁 物 3 料 清洁剂选用不合适 超标。2、清洁剂残 留超标;3、清洁剂 能有效清洁,残留 3 1 3 9 低 清洁剂。 了用工艺用水做 残留超标,微生物 污染。 1、清洁效果差,不 3 3 1 1 2 2 6 6 低 低 无 无 清洁 SOP 中规定 染。 3 2 1 6 低 接触辅料的设备表面不光 成污染或交叉污 设备与确认。 验证结果不能真实 反映按清洁 SOP 执 行后的清洁效果。 不易清洁、清洁效 3 果达不到要求,造 2 1 6 低 选型工作,做好 2 2 1 4 低 前期介入了设备 2 2 1 4 低 查。 操作人员不按 SOP 清洁。 清洁效果达不到要 3 求,造成污染或交 叉污染。 3 2 1 6 低 2 1 6 低 培训和考核,实 行现场监督检 可能导致的后果 S P D RPN 值 等级 加强操作人员的 风险 现有的控制措施 低 中 高 5 / 17 烟台中洲制药有限公司 残留无法检测。 二次污染,微生物 设备清洁后存放时间太 长。 超标。 2 2 3 12 GMP 文件 清洁后在规定时 间内使用,超出 高 清洁有效期的则 重新清洁。 不能确保清洁效果 清洁部件拆卸不规范。 3 2 2 12 低 SOP 中规定设备 清洁时的拆卸要 求。 微生物限度超标。 设备清洁后未干燥 2 2 1 4 低 SOP 中规定设备 清洁后,用洁净 压缩空气吹干。 1、不能有效清洁; 2、 不符合 GMP 要求, 造成二次污染。 方 法 清洁工具选择不合适 3 2 2 12 低 1、根据设备的结 构特点选择适宜 的清洁工具; 2、使用材质符合 GMP 要求, 清洁干 4 与 净的清洁工具。 标 供试品未能代表取 准 样部位所有残留 物,验证结果不能 取样方法未经验证。 真实反映按清洁 SOP 执行后的清洁 效果。 目测无残留,但实 残留物检验方法及合格标 际设备表面仍然有 准不合理。 一定残留物。 检验结果合格,但 实际残留超标;或 微生物检验方法不合理。 非人为因素造成的 检验结果不合格, 而实际合格。 空气洁净度不合 空调、空压、纯化水系统 环 格,微生物污染。 未经验证,日常监控不到 境 位。 2、加强对以上系 6 / 17 2 1 2 4 低 验证合格; 纯化水系统已经 1、 对空调、 空压、 3 3 3 27 高 的合格标准。 设计合理的微生 物检验方法。 2 2 2 8 低 方法,制定合理 设计合理的检测 3 3 3 27 高 方法。 验证现行的取样 5 烟台中洲制药有限公司 GMP 文件 统的日常监控。 5.4 本次风险评估结论 综上所述影响清洁验证的主要风险点存在于原辅料和方法标准两方面,故在清洁验证中将 这两方面作为验证内容进行验证。 主要针对清洁效果, 清洁有效期, 加强人员培训, 取样方法, 微生物检验这五方面进行验证。 6. 验证内容 6.1.1 总混系统清洁验证程序的确认. 6.1.2 验证清洗好后,最长停运时间分别于第 3,7,9 天取样进行微生物检测。 6.1.3 选择参照产品: 该总混机所用产品中,叶酸片产量最大,产品有效成分叶酸,含有一定 的有色成分。所以选取叶酸为验证品种(叶酸是 B 族维生素的一种。微溶于水,对热、光线、 酸性溶液均不稳定, ) 6.1.4 清洁程序:由里及外,自上而下。 6.2 清洁方法 参见相应设备清洁标准操作规程。 《二维运动混合机清洁规程》文件编号 GB-WS-085-A 6.3 确定设备最难清洁部位 根据二维运动混合机形状, 确定最难清洗部位为直筒与斜筒交界处每个肩部取 2 点, 共 4 点。 6.4 原理 该验证方法选择最不利清洁情形, 即最差条件, 首先从考虑活性成分的无显著影响值入手, 计算最大允许残留物浓度限度。然后对冲洗水样及取样棉签样品进行化学检验,对棉签取样样 品进行化学检验,将所得结果与可接受限度比较,若低于残留物浓度限度,则可证实清洗程序 的有效性和稳定性。 根据国外对残留物浓度限度规定为 10mg/kg。从残留物浓度限度可推导出设备内表面的单 位面积残留物限度(表面残留物限度) ,单位为 mg/cm 。计算前需假设残留物均匀分布在设备内 表面上,在下批生产时全部溶解在产品中。 设下批产品的生产批量为 B(kg) (叶酸片批量 288kg 每克含有效活性物质为 3.4mg) ,因 残留物浓度为 10mg/kg 则残留物总量为 Bkg×10mg/kg=10Bmg 计算所得残留总量为 2880mg 单位面积残留物的限度为残留物总量除以设备总内表面积 设设备总内表面积为 SA(cm ) (设备总内表面积为 7.35 ㎡) 则表面残留物限度 L 为 10B/SA(mg/ cm )计算所得 0.03918 mg/ cm 最大允许残留每百平方厘米不得过 3.918mg 7 取样条件及方法 2 2 2 2 7 / 17 烟台中洲制药有限公司 7.1 清洗设备及验证取样都必需在 D 级的环境下进行。 7.2 最终淋洗水取样 100ml 以电导率检测。 GMP 文件 7.3 化学残留取样:用镊子取棉签在 0.5%的氨溶液 25ml 中湿润,擦拭设备内表面,每个 棉签取样面积为 25cm ,共取 100cm 。将取样后 12 个棉签放入 25ml 氨溶液中用超声波洗涤 20 分钟。 7.4 微生物棉签擦试法取样:用镊子取 4 个棉签在无菌生理盐水中湿润,擦拭设备内表面 位置,每个棉签取样面积为 25cm ,共取 100cm 。将取样后 4 个棉签放入 100ml 生理盐水。 7.5 棉签取样验证: 2 假设表面有最大残留约 4mg/100cm (一般取最大残留的 5 倍做验证) 取叶酸制成 2mg/ml 的溶液 100ml,待测溶液。 2 涂抹平整光洁 304L 不锈钢板, 涂抹面积 100cm , 涂抹 10ml, 涂抹 3 处, 吹干, 取 25ml 0.5% 的氨溶液, 待用, 棉签用此溶剂润湿, 擦拭, 迅速放入 100ml 的纯化水中, 超声 20 分钟使溶解, 滤过即得 要求:回收率不低于 50%,吸光度应大于等于与对照溶液 1mg/ml 的溶液的吸光度 用紫外分光光度计测量,以 1mg/ml 的溶液为对照,3 次吸光度的值应大于对照溶液。 对照溶液 吸光度 8 分析方法 样1 样2 样3 2 2 2 2 8.1 淋洗水化学检验采用紫外分光光度法分析,以纯化水作为冲洗液和空白对照液。按 2015 版中国药典四部 0401 紫外分光光度法中的对照品比较法进行检测。 8.2 棉签法取样:化学残留检测,按 2015 版中国药典四部 0401 紫外分光光度法中的对照 品比较法进行检测。 8.3 棉签法取样:微生物限度检测 8.4 取样: ①化学取样:最终淋洗水取样 100ml ②化学残留取样:干燥后,用镊子取棉签 0.5%的氨溶液中湿润,擦拭设备内表面,每 3 个棉签取样面积为 25cm ,共取 100cm 。将取样后 12 个棉签放入 100ml 纯化水中用超声波洗涤 20 分钟。 ③微生物取样: 干燥后, 取样工具及溶剂: 无菌药签、 镊子、 无菌取样瓶; 无菌生理盐水、 用灭菌棉签蘸少许无菌生理盐水擦拭出料口,先纵向移动,翻转棉签后横向移动,可采用 2 2 8 / 17 烟台中洲制药有限公司 2 2 GMP 文件 之字形迂回擦拭(见图 1) ,擦拭面积为 100 cm (25 cm /棉签) ,将擦拭后的棉签放入 100ml 无 菌生理盐水中,振摇 1min 静置 10min 后作为供试液。 图 1:擦拭取样示意图 ④另取未取样的棉签为空白对照。 8.5 取样时间 8.5.1 化学取样时间为清洁结束最后一次淋洗水取样。 8.5.2 化学残留取样为设备干燥后取样。 8.5.3 微生物取样为设备干燥后,第一次取样,最后一批分别于第 3,7,9 天分别取样 9 接受标准 9.1 化学取样可接受标准 9.1.1 生产结束后,按规定的清洁程序清洗设备,目检无可见残留物或残留气味。 9.1.2 最终淋洗水取样 100ml,与淋洗水对比测电导率一致(±10%)合格 9.1.3 最难清洗部位棉签取样, 清洗后, 每个取样棉签最大允许残留量, 即单位为 ?g/cm , 计算方法如下: 根据国外对残留物浓度限度规定为 10mg/kg。从残留物浓度限度可推导出设备内表面的单 位面积残留物限度(表面残留物限度) ,单位为 ?g/cm 。计算前需假设残留物均匀分布在设备内 表面上,在下批生产时全部溶解在产品中。 设下批产品的生产批量为 B(kg) (叶酸片批量 288kg 每克含有效活性物质为 3.4mg) ,因 残留物浓度为 10mg/kg 则残留物总量为 Bkg×10mg/kg=10Bmg 计算所得残留总量为 2880mg 单位面积残留物的限度为残留物总量除以设备总内表面积 9 / 17 2 2 烟台中洲制药有限公司 设设备总内表面积为 SA(cm ) (设备总内表面积为 7.35 ㎡) 则表面残留物限度 L 为 10B/SA(mg/ cm )计算所得 0.03918 mg/ cm 则 100cm 取样所得以回收率 50%计算为≤1.959mg 2 2 2 2 GMP 文件 用 0.01mg/ml 的叶酸溶液为对照, 用紫外分光光度法检测 3 批残留取样的吸光度应少于对 照溶液 对照溶液 吸光度 9.2 微生物擦试法取样:棉签擦试法棉签最大允许微生物指标为≤50CFU/棉签。 10. 时间进度 根据生产计划安排,这些设备也依计划清洗,三次取样时间如下: 生产时间 生产品种 生产批量 取样时间 检验结果 160541 160542 160601 验证报告(评价) 评价人日期年月日 11.验证项目及评价(见附表) 12 再验证周期: 12.1.更换关键部件或大修后应重新进行验证。 12.2. 当产品、设备、清洁条件发生变更,且有可能影响清洁效果时,应重新进行验证。 13.附件 10 / 17 烟台中洲制药有限公司 化学检测表 1 GMP 文件 产品名称 产品批号 检验依据 项目 叶酸片 160541 2015 版中国药典 取样点编号 1 2 取样日期 报告日期 检验方法 标准 检验结果 目检 目测、鼻嗅 3 4 无可见残留物及残留气味 紫外分光光度法与纯化水吸 对照 样品 对照 样品 化 学 检 测 淋洗水检测 光度一致(±10%) 与 0.01mg/ml 的叶酸溶 化学残留 液为对照 结论 质管部长 复核人 检验人 11 / 17 烟台中洲制药有限公司 化学检测表 2 GMP 文件 产品名称 产品批号 检验依据 项目 叶酸片 160541 2015 版中国药典 取样点编号 1 2 取样日期 报告日期 检验方法 标准 检验结果 目检 目测、鼻嗅 3 4 无可见残留物及残留气味 紫外分光光度法与纯化水吸 对照 样品 对照 样品 化 学 检 测 淋洗水检测 光度一致(±10%) 与 0.01mg/ml 的叶酸溶 化学残留 液为对照 结论 质管部长 复核人 检验人 12 / 17 烟台中洲制药有限公司 化学检测表 3 GMP 文件 产品名称 产品批号 检验依据 项目 叶酸片 160541 2015 版中国药典 取样点编号 1 2 取样日期 报告日期 检验方法 标准 检验结果 目检 目测、鼻嗅 3 4 无可见残留物及残留气味 紫外分光光度法与纯化水吸 对照 样品 对照 样品 化 学 检 测 淋洗水检测 光度一致(±10%) 与 0.01mg/ml 的叶酸溶 化学残留 液为对照 结论 质管部长 复核人 检验人 13 / 17 烟台中洲制药有限公司 微生物检测表 1 GMP 文件 产品名称 产品批号 检验依据 项目 2015 版中国药典 取样点编号 1 取样日期 报告日期 取样时间 第一天 标准 检验结果 结论 微生物 月 检测 2 结论 日 ≤50CFU/棉签。 质管部长 复核人 检验人 微生物检测表 2 产品名称 产品批号 检验依据 项目 2015 版中国药典 取样点编号 1 取样日期 报告日期 取样时间 第一天 标准 检验结果 结论 微生物 月 检测 2 结论 日 ≤50CFU/棉签。 质管部长 复核人 检验人 14 / 17 烟台中洲制药有限公司 微生物检测表 3 GMP 文件 产品名称 产品批号 检验依据 项目 2015 版中国药典 取样点编号 1 取样日期 报告日期 取样时间 第一天 月 日 标准 检验结果 结论 ≤50CFU/棉签。 2 第三天 月 微生物 检测 第七天 月 日 日 1 ≤50CFU/棉签。 2 1 ≤50CFU/棉签。 2 第九天 月 日 1 ≤50CFU/棉签。 2 结论 质管部长 复核人 检验人 15 / 17 烟台中洲制药有限公司 GMP 文件 验证报告 验证编号:JB-YZ-078-A 验证项目名称 验证起止日期 验证申请部门 参加部门 1 参加部门 2 参加部门 3 参加部门 4 质量部 质量保证部 生产部 质检室 人员 人员 人员 人员 人员 EYH-1500 混合机清洁验证方案 年月日至年月日 分项目验证结果概要 1.清洁效果验证:按《EYH-1500 混合机清洁验证方案》 ,共进行了生产后的设备清洁效果 检验监测,检测结果:其感观指标符合要求;化学指标、微生物限度指标低于可接受标准。 2.根据验证数据,暂定清洁有效期为 7 天,超过 7 天需要再清洁。 3.《二维运动混合机清洁规程》草案文,件编号 GB-WS-085-A 能够达到清洁要求无需修 订。 验证总结论及建议: 《二维运动混合机清洁规程》文件编号 GB-WS-085-A 基本符合 GMP 要求,具有可 操作性和稳定性。其清洁效果检验监测结果符合要求。确定清洁有效期为 7 天 建议:当产品、设备、清洁条件发生变更,且有可能影响清洁效果时,应进行再验证。 验证小组负责人(签名) :年月日 验证小组成员会签: 使用部门意见: 负责人签字:年月日 验证总负责人意见: 签名:年月日 备注 16 / 17 烟台中洲制药有限公司 GMP 文件 17 / 17

  实施强制性清洁生产审核的企业,应当在名单公布后一个月内,在当地主要媒体、企业官方网站或采取其他便于公众知晓的方式公布企业相关信息;二个月内组织开展清洁生产审核,一年内完成本轮清洁生产审核,并将审核报告报送当地生态环境部门。

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