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见表1 固体制剂车间主要产品一览表 产品名称 活

更新时间:2019-07-31 23:09

  

  第二条 企业应当按照《规范》的要求,配备相应的冷藏、冷冻储运设施设备及温湿度自动监测系统,并对设施设备进行维护管理。

  ZP35A旋转式压片机清洁验证方案 文件编号 06TS06001 版 本 号 01 起 草 人 起草日期 审 核 人 审核日期 审核日期 审核日期 审核日期 审核日期 审核日期 批 准 人 批准日期 实施日期 分发部门 目录 1.概述 2.目的 3.范围 4.验证人员与职责 5.验证实施条件 5.1验证方案培训 5.2检验仪器与方法 5.3设备清洁 6.合格标准 7.验证方法 7.1取样方法 7.2检测方法 7.3检查结果 8.异常情况与偏差处理 9.验证结果评定、结论与建议 10.附件 1.概述 1.1 ZP35A旋转式压片机安装在口服固体制剂车间压片间,由上海XXXX制药机械有限公司制造,是一种自动旋转、连续压片的机器,主要应用于制药工业的片剂生产,适用于压制含粉量(100目以上)不超过10%的颗粒状物料。压片机直接接触药物的部位包括加料斗内表面、转台、冲头凹面、中模上表面与内孔表面等,总面积约为1.5m2。为了避免先生产产品的残留成分以及设备清洁剂对继续生产产品的造成不良影响,就需要对设备的清洁方法进行验证,确保产品与清洁剂的残留量不会对继续生产的产品造成风险。 1.2生产设备清洁是指从设备表面(尤其是直接接触药品的内表面及各部件)去除可见及不可见物质的过程,这些物质包括活性成分、辅料、清洁剂、润滑剂、微生物及环境污染物等。 1.3本验证方案与XXXX片试生产同步进行。 2.目的:确认ZP35A旋转式压片机按《ZP35A旋转式压片机清洁操作规程》清洗后的清洁效果能稳定达到预定要求,确认该清洁规程的适用性。 3.范围:本验证方案适用于《ZP35A旋转式压片机清洁操作规程》清洗效果的验证。 4.职责 4.1验证小组成员 4.1.1组长:XX 4.1.2组员:XXXXX 4.2职责 4.2.1验证管理委员会主任 4.2.1.1负责批准验证方案。 4.2.1.2负责批准验证报告。 4.2.1.3负责发放验证证书。 4.2.2验证管理委员会成员 4.2.2.1审核验证方案。 4.2.2.2审核验证报告。 4.2.3验证小组组长 4.2.3.1负责组织起草验证方案。 4.2.3.2负责验证的协调工作,以保证本验证方案规定项目的顺利实施。 4.2.3.3负责验证数据及结果的审核。 4.2.3.4负责组织起草验证报告。 4.2.3.5确定验证周期。 4.2.4 QA 4.2.4.1参加起草验证方案。 4.2.4.2负责验证过程的取样。 4.2.5 QC 4.2.5.1负责验证样品的检验。 4.2.5.2负责取样所需试液的准备与工具的灭菌。 4.2.6生产操作人员:负责验证设备的清洁。 5.验证实施条件.2检验仪器与方法:验证涉及的检验仪器(设备)与检验方法,应经过技术监督局校验合格或者公司确认/验证合格。检验仪器与方法的校验、确认与验证情况见附件2:检验仪器与方法校验、确认与验证确认表。 5.3设备清洁:设备应该在选定的参照产品按照正常的批量生产完成后,按照压片机清洁操作规程规定的方法进行清洁。 6.合格标准 6.1参照产品:ZP35A旋转式压片机用于片剂的压片,其主要生产的产品为XXXX。根据产品成份的溶解性(见表1),选择XXXX片作为参照产品,选择XXX作为指标成分;各产品生产使用设备的情况以及产品之间生产共用设备的情况,见表2与表3。 见表1 固体制剂车间主要产品一览表 产品名称 活性成分 水中溶解性 生产批量 日服剂量 活性成分含量 最低日剂量 最大日剂量 XXXX(A) XX 微溶 100Kg 0.375g 0.375g 88.64% XX 易溶 0.006g 0.006g 1.39% XXXX(B) XX 略溶 260Kg 0.600g 1.200g 77.52% XXXX(C) XX 微溶 260Kg 0.150g 0.900g 32.81% XXXX(D) XX 略溶 290Kg 0.075g 0.275g 19.42% XXXX(E) XX 略溶 100Kg 0.450g 0.450g 1.50% XX 溶解 0.300g 0.300g 1.00% XX 易溶 0.006g 0.006g 0.02% XX 略容 0.090g 0.090g 0.30% XXXX(F) XX 不溶 100Kg 0.018g 0.018g 1.00% 表2 产品使用设备一览表 设备 产品 名称 粉碎机 槽型混合机 湿法制 粒机 摇摆制粒机 热风循环烘箱 涡旋振荡筛 运动混合机 压片机 颗粒分 装机 胶囊填充机 面积 16000 30000 17000 2800 540000 35000 70000 15000 3000 20000 XXXX(A) × × √ √ √ × √ √ × × XXXX(B) × √ × √ √ × √ √ × × XXXX(C) × √ × √ √ × √ √ × × XXXX(D) × × √ √ √ × √ √ × × XXXX(E) × × √ √ √ √ √ × √ × XXXX(F) × √ × √ √ × √ × × √ 注:面积单位为cm2,“√”表示使用设备,“×”表示非使用设备。 表3 产品之间共用设备面积 设备 产品 名称 粉碎机 槽型混 合机 湿法制 粒机 摇摆制 粒机 热风循环烘箱 涡旋振荡筛 运动混合机 压片机 颗粒分装机 胶囊填充机 公用 面积 面积 16000 30000 17000 2800 540000 35000 70000 15000 3000 20000 748800 A+B × × × √ √ × √ √ × × 627800 A+C × × × √ √ × √ √ × × 627800 A+D × × √ √ √ × √ √ × × 644800 A+E × × √ √ √ × √ × × × 629800 A+F × × × √ √ × √ × × × 612800 B+C × √ × √ √ × √ √ × × 657800 B+D × × × √ √ × √ √ × × 627800 B+E × × × √ √ × √ × × × 612800 B+F × √ × √ √ × √ × × × 642800 C+D × × × √ √ × √ √ × × 627800 C+E × × × √ √ × √ × × × 612800 C+F × √ × √ √ × √ × × × 642800 D+E × × √ √ √ × √ × × × 629800 D+F × × × √ √ × √ × × × 612800 E+F × × × √ √ × √ × × × 612800 注:面积单位为cm2,“√”表示共用设备,“×”表示非共用设备。 6.2理化指标 6.2.1以浓度限度(10ppm,10mg/Kg)作为标准计算 计算公式: 其中:B为清洁后生产产品的批量,Kg;S为共用设备与药品接触的总面积,cm2;F为安全系数,取10。计算结果见表4。 表4 清洗后产品 清洗前产品 XXXX XXXX XXXX XXXX XXXX XXXX XXXX N/A 0.000414 0.000414 0.000449 0.000158 0.000163 XXXX 0.000159 N/A 0.000395 0.000461 0.000163 0.000155 XXXX 0.000159 0.000395 N/A 0.000461 0.000163 0.000155 XXXX 0.000155 0.000414 0.000414 N/A 0.000158 0.000163 XXXX 0.000158 0.000424 0.000424 0.000460 N/A 0.000163 XXXX 0.000163 0.000404 0.000404 0.000473 0.000163 N/A 注:单位为mg/cm2 6.2.2以生物活性限度(最低日治疗剂量的l/1000)作为标准计算 计算公式: 其中:MTDa为清洗前产品最小每日给药剂量中的活性成分含量,g;Bb为清洗后产品的批量,Kg;S为共用设备与药品接触的总面积,cm2;MDDb为清洗后产品的最大日给药剂量的活性成分含量,g;Pb,清洗后产品活性成分含量的百分比。计算结果见表5。 表5 清洗后产品 清洗前产品 XXXX XXXX XXXX XXXX XXXX XXXX XXXX N/A 0.00160 0.000905 0.00190 0.0000317 0.000543 XXXX 0.221 N/A 0.0864 0.195 0.00326 0.0518 XXXX 0.0553 0.0383 N/A 0.0489 0.000815 0.0129 XXXX 0.0269 0.02 0.0113 N/A 0.000396 0.00679 XXXX 0.0022 0.00164 0.000928 0.00195 N/A 0.000543 XXXX 0.0068 0.0047 0.00265 0.00601 0.00489 N/A 注:单位为mg/cm2 6.2.3根据6.2.1、6.2.2计算的结果(表4、表5),确定残留XX0.0000317mg/cm2,作为本次清洁验证的化学限度指标。 6.3微生物指标:60个/50cm2[根据《GMP》(2010年)附录1:无菌药品中“D级区表面微生物≤50CFU/碟(接触,Φ55mm),取样转移率按50%计算]。 7.验证方法 7.1 取样部位:接触物料最多部位及最不易清洁的部位,以旋转式压片机加料斗的内表面和转台作为取样部位,如下图。 7.2取样时间:设备按照清洁规程清洁,经目视检查确认表面光洁无可见异物后,用棉签擦拭取样,清洁当天取化学残留样及微生物样,连续取样三个批次,其中最后一个批次在清洁当天取化学残留样及微生物样后,第二天、第三天与第四天分别取微生物样,验证清洁有效期。 7.3取样方法与样品处理 7.3.1棉签擦拭取样法:将药签头按在取样表面上,用力使其稍弯曲,平稳而缓慢地擦拭取样表面,在向前移动的同时将其从一边移到另一边,擦拭过程应覆盖整个表面;翻转药签,让药签的另一面也进行擦拭。但与前次擦拭移动方向垂直,见下图。 药签擦拭取样示意图 7.3.2微生物取样:在取样部位,将无菌棉签用灭菌的纯化水稍沾湿,按照7.3.1规定的方法进行擦拭取样,每次擦拭25cm2,共擦抹2个位置50cm2。每支棉签抹完后立即剪断,投入盛有10ml pH7.0无菌氯化钠蛋白胨缓冲液的锥形瓶(或大试管)中。全部擦抹棉签投入瓶中后,将瓶迅速摇晃1分钟,即得供试液。 7.3.3理化取样:在取样部位,将棉签用纯化水稍沾湿,按照7.3.1规定的方法进行擦拭取样,每次擦拭25cm2,共擦抹4个位置100cm2。每支棉签抹完后剪断,投入盛有甲醇10ml的25ml容量瓶中。全部擦抹棉签投入瓶中后,将瓶迅速摇晃2分钟,即得供试液。 7.4样品检验 7.4.1理化测定 7.4.1.1 取XX,加甲醇制成每1ml含0.000317mg (0.0000317mg/cm2×100cm2÷10ml=0.000317mg/ ml)的溶液作为对照液,照《紫外-可见分光光度法操作规程》,在275nm的波长处测定吸光度。 7.4.1.2取供试液,照《紫外-可见分光光度法操作规程》,在275nm的波长处测定吸光度。 7.4.1.3将供试液的吸收度与对照液的吸收度进行比较,应不得更大。 7.4.2微生物测定 7.4.2.1检验方法:取供试液1ml,照《微生物限度检查法操作规程》中“细菌、霉菌及酵母菌计数”中“平皿法”测定细菌总数和霉菌及酵母菌数,计算总数。 7.4.2.2合格标准:细菌、霉菌和酵母菌总数:不得过6个/皿(60个/50cm2×50cm2÷10ml=6)。 7.5检测结果 见附件3:测定结果一览表。 8.异常情况与偏差处理:当出现偏差时,应按偏差处理程序进行处理。 9.验证结果评定、结论与建议 验证小组组长负责收集各项验证、试验记录,根据验证、试验结果对验证效果进行综合评审,起草验证报告、做出验证结论。(见附件4验证报告与附件5 验证证书)。对验证结果的评审应包括一下内容: 9.1验证试验是否有遗漏? 9.2验证实施过程中对验证方案有无修改?修改原因、依据以及是否经过批准? 9.3验证记录是否完整? 9.4验证试验结果是否符合标准要求?偏差及对偏差的说明是否合理?是否需要进一步补充试验? 10.附件 10.1附件1 验证培训记录 10.2附件2 检验仪器与方法校验、确认与验证确认表 10.3附件3 测定结果一览表 10.4附件4 验证报告 10.5附件5 验证证书 附件1 人员培训记录 人员培训记录 培训内容 培训地点 培训时间 授课人 参加培训人员 附件2:检验仪器与方法校验、确认与验证确认表 检验仪器与方法校验、确认与验证确认表 名称 校验情况 确认/验证 证书编号 证书编号 确认结论 确 认 人 确认时间 附件3.测定结果一览表 批次 理化指标(吸光度) 微生物指标(不得过6个/皿) 对照溶液 样品溶液 第一天 第二天 第三天 第四天 检 验 人 检验时间 结 论 评 价人 评价时间 附件4 验证报告 G M P 文件 AOA制药有限公司 ZP35A旋转式压片机 清洁验证报告 文件编号 06VR06001 版 本 号 01 起 草 人 起草日期 审 核 人 审核日期 审核日期 审核日期 审核日期 审核日期 审核日期 批 准 人 批准日期 分发部门 目录 1.验证项目概述 1.1项目简介 1.2验证内容 2.验证目的 3.验证实施情况 3.1验证小组成员与分工 3.2验证实施时间 3.3验证实施条件确认 3.3.1验证方案培训确认 3.3.2检验仪器与方法 3.3.3设备清洁 3.4验证过程中出现的偏差情况与处理结果 3.5验证遗留问题 4.验证内容与结果 5.验证评价与建议 6.验证结论 6.1结论 6.2再验证周期 7.验证小组成员签名 8.报告附件清单 附件6 验证证书 1.报告编号: 2.验证项目: 3.验证时间:_ _年_ _月_ _日至_ _年_ _月_ _日 4.验证结论: 下次验证时间: 验证管理委员会主任: 日期:______年____月_____日 G M P 文件 AOA制药有限公司 编 号 06TS06001 版本号 01 页码 2/15 题 目 ZP35A旋转式压片机清洁验证方案 G M P 文件 AOA制药有限公司

  在第一阶段合同履行的2年期间,合同金额不得调整,但保洁人员的最低工资及社保基金须根据每年政策因素进行相应调整。第二阶段合同履行的第1年,合同金额可随余姚市最低劳动工资及社保基金的调整作相应调整,以后合同金额不再调整,但保洁人员的最低工资及社保基金须根据每年政策因素进行相应调整。

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