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FZG-15型真空干燥箱组清洁验证方案

更新时间:2019-04-09 16:36

  

  华龙网7月31日8时28分讯(蒲思静)当教育创新与创新教育产生碰撞,会产生怎么样的火花?当应试教育与网络教育产生对接又会有哪些新的应用场景?

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  验证方案编号:TSP-54-01600 项目名称: FZG-15 型真空干燥箱组清洁验证方案 制定人: 时间 审核人: 时间 批准人: 时间 Xxxxx 有限公司 文件编号:TSP-54-01600 1.背景资料............................................................11.1 概述..........................................................1 1.2 验证目的......................................................1 1.3 适应范围......................................................1 1.4 验证所需文件资料..............................................1 1.5 周期..........................................................2 2.职责................................................................2 2.1 验证委员会....................................................2 2.2 设备工程部....................................................2 2.3 质量管理部....................................................2 2.4 生产管理部....................................................2 3.测试方法............................................................3 3.1 取样方法......................................................3 4.接受限度............................................................3 4.1 目测检查......................................................3 4.2 微生物限度检查................................................3 4.3 残留限度计算..................................................3 4.4 检查次数......................................................4 5.风险分析............................................................4 6.取样计划............................................................4 6.1 擦拭法取样....................................................4 6.2 微生物擦拭法取样..............................................4 7.对不符合接受限度的测试结果所采取的措施..............................4 8.验证实施............................................................5 9.拟订验证周期,修改设备清洁规程......................................5 10.验证结果评定与结论.................................................5 11.附录...............................................................5 文件编号:TSP-54-01600 1、背景资料1.1 概述 FZG-15 型真空干燥箱组是口服固体制剂车间混合制软材用设备,由于该设备用 于多个品种的生产,为防止出现交叉污染,须对设备的清洁进行验证,确保清洁的完 全和彻底。 通过本设备常年生产的品种有微信ylqf2418 个品种,通过对8个品种数据 分析(见附件8),选定以腰疼片做为清洁验证的品种。 本验证以腰疼片生产后,按FZG-15 型真空干燥箱组清洁标准操作规程进行清洗, 用擦拭法取样,检测设备中主要活性成分的残留物和设备表面残留的细菌数,共做三 批产品生产结束后的设备清洁验证,验证其结果在规定的许可范围之内,不会对下一 品种的质量造成影响,从而保证连续稳定、符合要求药品大生产的实际要求。 1.2 验证目的 通过外观检查(目测)、理化检验及微生物限度检查等方法来考查清洁后设备的 清洁效果,验证设备清洁规程的可操作性,以表明各设备清洁方法能够满足生产工艺 的要求,不会对下一批次的产品造成污染或交叉污染。 验证过程应严格按照本方案规定的内容进行,若因特殊原因确需变更时,应填写 验证方案变更申请及批准书(见附件11),报验证委员会批准。 1.3 范围 本方案适用于 FZG-15 型真空干燥箱组清洁效果的评价。 1.4 验证所需文件资料 进行设备清洁验证前,所有与验证有关的所有设备、仪器应进行过验证,仪表、 计量器具等应校正合格(见附件 2),检验方法经验证证明符合清洁验证对准确度、 精密度、选择性的要求,设备、仪器等应建立相应的操作规程、维护保养规程,对验 证试验的样品应建立相应的检验操作规程。 序号 资料名称 编号 设备清洁验证管理规程SMP-06-00400 FZG-15型真空干燥箱组清洁规程(草案) SOP-04-13000 FZG-15型真空干燥箱组操作规程 SOP-04-22500 微生物限度检查法操作规程SOP-09-62900 高效液相色谱仪使用操作规程S0P-09-30300 文件编号:TSP-54-01600 高效液相色谱仪维护操作规程S0P-09-40300 紫外可见分光光度计使用操作规程S0P-09-30700 紫外可见分光光度计维护操作规程S0P-09-40700 压力蒸汽灭菌器使用操作规程S0P-09-31200 10 压力蒸汽灭菌器维护操作规程 S0P-09-41200 11 电热恒温培养箱使用操作规程 S0P-09-31500 12 电热恒温培养箱维护操作规程 S0P-09-41500 1.5 周期 三批生产后,进行清洁验证研究。 2、职责 2.1 验证委员会 负责验证方案的审批。 负责验证的协调工作,以保证本验证方案规定项目的顺利实施。 负责验证数据及结果的审核。 负责验证报告的审批。 负责发放验证证书。 负责再验证周期的确认。 2.2 设备工程部 负责组织试验所需仪器、设备的验证。 负责仪器、仪表、量具等的校正。 2.3 质量管理部 负责取样及提供验证所需检测数据。 负责收集各项验证、试验记录,并对试验结果进行分析。 验证过程监督检查确保结果可靠性。 负责对验证中出现的问题提出指导意见、执行偏差调查、批准变更等。 负责完成验证中规定的检验项,同时将检验过程和结果记录在相应的检验记录和 本草案设计的附件记录表中,在检验过程中目产生的任何打印记录须附在相应的记录 2.4生产管理部 负责对验证方案的起草。 文件编号:TSP-54-01600 负责组织生产车间按照验证计划进行实施。负责现场对操作过程进行指导。 负责对验证中出现的问题提出指导意见、执行偏差调查、批准变更等。 负责根据验证试验结果,修改设备清洁规程。 3、测试方法 槽形混合机清洁验证的研究用擦拭取样。验证研究之前,选择的棉签的特性应适 合并进行回收率研究。验证研究包括主要表面积和难清洁部位的擦拭。对残留成分擦 拭取样进行微生物测定。(残留成分测试方法及验证见附件4 到附件6) 3.1 取样方法 3.1.1 残留成分测定擦拭法 戴手套使用无菌棉签1 支,用75%乙醇湿润后,并将其靠在瓶口上挤压以挤去多 余的溶剂,擦拭 25cm 。擦拭时,将棉签头按在取样部位表面上,平稳而缓慢地擦拭取样表面,在向前移动的同时将其从一边移到另一边,擦拭过程应覆盖整个确定的取 样表面,翻转棉签,让棉签的另一面也进行擦拭但与前次擦拭移动方向垂直,将棉签 放入 25ml 甲醇溶液中旋涡震荡 10min,样品应贴上标签,注明样品名称、批号、样 品编号、取样人及取样日期。 3.1.2 微生物测定擦拭法 戴手套使用无菌棉签 支,分别用0.9%灭菌氯化钠溶液湿润后,并将其靠在瓶 口上挤压以挤去多余的溶剂,擦拭100cm 。擦拭时,将棉签头按在取样部位表面上,平稳而缓慢地擦拭取样表面,在向前移动的同时将其从一边移到另一边,擦拭过程应 覆盖整个确定的取样表面,翻转棉签,让棉签的另一面也进行擦拭但与前次擦拭移动 方向垂直,擦拭完成后,将药签放入盛有 25ml0.9%灭菌氯化钠溶液的试管中,并用 塞子塞紧密封,试管外壁应标记样品名称、批号、样品编号、取样人及取样日期。将 棉签试管置旋涡震荡器上震荡10min 后,按照微生物限度检查方法检查。 4、接受限度 4.1 目测检查 设备在清洁后,无可见的物质残留在设备表面。 4.2 微生物检测法 对擦拭样品:微生物限度 <50CFU/25cm 4.3残留限度计算 本设备用于多个产品的生产,结合各产品的剂量、生产批量,常规限度等因素, 文件编号:TSP-54-01600 。(计算过程见附件8)4.4 检测次数 连续三批腰疼片(160901、160902、160903)生产结束后分别进行清洁验证。 5、风险分析 由于上一产品生产对下一产品的污染并不是均匀分布在整个设备的接触面上,因 此清洁验证的残留成分抽样计划的确定必须先进行风险分析,且在风险分析中确定清 洁验证的关键部位。风险分析见附件1 风险分析表。 6、抽样计划 生产结束后及时按设备清洁规程清洁,清洁后取样检测残留量,取样方法及设备 各取样部位如下: 6.1 擦拭法取样 根据风险分析,在下列抽样部位取样: 共取样2 部件名称取样位置 取样面积(cm 托盘内表面 253 烘箱内壁 内表面 253 6.2 微生物擦拭法取样 根据风险分析,在下列抽样部位取样 共取样4 部件名称取样位置 取样面积(cm 托盘内表面 100 烘箱内壁 内表面 100 7、对不符合接受限度的测试结果所采取的措施 检查测试过程 7.1 检查分析所用的仪器 7.2 检查实验步骤 7.3 检查抽样过程 QA,QC 及生产管理部对检查结果进行讨论,填写验证方案修改申请(见附件11), 修改验证计划,对不符合的项目进行重验证。 8、验证实施 经确定的验证批次生产结束,操作人员按 FZG-15 型真空干燥箱组清洁标准操作 文件编号:TSP-54-01600 规程(草案)进行清洁,记录清洁过程。清洁结束后,按取样计划进行取样、检测,检测结果记录于附件9、附件10 得表中。验证应连续进行3 9、拟订验证周期,修改设备清洁规程质量管理部负责根据验证结果拟订验证周期(见附件12),生产管理部根据验证 结果修改设备清洁规程,报验证委员会。 10、验证结果评定与结论 质量管理部负责收集各项验证试验结果及评价记录、修改后的设备清洁规程,起 草验证报告,报验证委员会。 验证委员会负责对验证结果进行综合评审,做出验证结论,发放验证证书(见附 件13),确认设备清洁规程的验证周期。 11、附件 附件1 风险分析表 附件2 验证所需仪器、仪表、量具清单及校正情况 附件3 目检和取样 附件4 残留成分补骨脂素及异补骨脂素含量测定方法及测定方法验证 附件5 取样回收率试验 附件6 清洗验证棉签特性研究 附件7 清洗验证棉签取样 附件8 接受限度的计算 附件9 残留成分分析结果 附件10 微生物分析结果 附件11 验证方案修改申请及批准书 附件12 设备清洁规程验证周期 附件13 验证证书 附件1 文件编号:TSP-54-01600 风险分析表设备名称:FZG-15 型真空干燥箱组 日期: 部件名称 托盘 烘箱内壁 取样 药品接触面 内表面 内表面 是否关键点 风险评估 风险 与前批产品 交叉污染 的可能性 与前批产品 交叉污染 的可能性 风险评估 中级 高级 是否确认为风险 验证可能的原因 清洁方法 不足够有效 清洁方法 不足够有效 验证措施 在规定部位 检查清洁结果 在规定部位 检查清洁结果 验证计划 见清洁 验证方案 见清洁 验证方案 日期 负责人 附件2 文件编号:TSP-54-01600 验证所需仪器、仪表、量具清单及校正情况验证方案 FZG-15 型真空干燥箱组清洁验证方案 检测对象 名称 型号 仪器编号 校正结果 校正有效期 确认 质量管理部: 附件3目检和取样 产品名称: 腰疼片 FZG-15型真空干燥箱组 备注: 签名: 日期: 取样残留成分取样微生物 清洁不清洁 完成 未完成 完成 未完成 清洁不清洁 完成 未完成 完成 未完成 清洁不清洁 完成 未完成 完成 未完成 清洁不清洁 完成 未完成 完成 未完成 批次: 取样残留成分取样微生物 清洁不清洁 完成 未完成 完成 未完成 清洁不清洁 完成 未完成 完成 未完成 清洁不清洁 完成 未完成 完成 未完成 清洁不清洁 完成 未完成 完成 未完成 批次: 取样残留成分取样微生物 清洁不清洁 完成 未完成 完成 未完成 清洁不清洁 完成 未完成 完成 未完成 清洁不清洁 完成 未完成 完成 未完成 清洁不清洁 完成 未完成 完成 未完成 文件编号:TSP-54-01600 附件4残留成分补骨脂素及异补骨脂素含量测定方法及验证 1、设备和物料 设备:高效液相色谱仪,移液管,容量瓶等。 物料:补骨脂素对照品、异补骨脂素对照品,纯化水,色谱甲醇、磷酸二氢钠。 2、目的 此试验的目的是确定补骨脂素及异补骨脂素的测定方法,并对测定方法进行验 3、补骨脂素及异补骨脂素含量测定方法采用高效液相色谱法测定(《中国药典》2015 年版通则0512) 相:甲醇-0.1mol/L磷酸二氢钠缓冲液(35:65)。 检测波长:246nm。 温:35。进样体积:10l。 4、补骨脂素及异补骨脂素含量测定方法的验证 4.1 线性 称取补骨脂素及异补骨脂素对照品 25mg,置 100ml 容量瓶中,加流动相溶解并 定容至刻度,再精密吸取1ml 置100ml 容量瓶中,加流动相溶解并定容至刻度,作为 补骨脂素及异补骨脂素标准曲线母液。 分别精密吸取 1ml、2ml、3ml、4ml、5ml、6ml 补骨脂素及异补骨脂素标准曲线ml 容量瓶中,加流动相溶解并定容至刻度,作为标准曲线溶液。 分别精密吸取标准曲线l,注入液相色谱仪,记录色谱图,以峰面积为 纵坐标,浓度为横坐标,联合原点,求线性回归方程,结果如下: 补骨脂素及异补骨脂素清洁验证标准曲线 吸取量(ml)浓度(ng/ml) 峰面积 49.027078 98.0415269 147.0621110 196.0827565 245.137107 294.1242865 文件编号:TSP-54-01600 根据测定结果,补骨脂素及异补骨脂素浓度在0~246ng/ml范围内线 检测限 该分析方法补骨脂素及异补骨脂素的检测限为0.045ng/ml。 4.3 定量限 该分析方法补骨脂素及异补骨脂素的定量限为0.52ng/ml。 4.4 溶液稳定性 照残留溶剂擦拭法,将取样后的棉签放入 25ml 甲醇溶液中旋涡震荡 10min,定 容,滤过,滤液置冰箱中冷藏保存,分别于0、2、8、13、19 天取样,测定,结果如 RSD峰面积 23264 23891 24005 24181 23696 1.5% 根据实验结果,清洁验证取样后冷藏保存19 天内测试结果无明显差异。 文件编号:TSP-54-01600 附件5取样回收率试验 1、设备和物料 设备:取生产设备相同材质的不锈钢板一块、棉签、容量瓶、清洁钳子。 物料:考虑其对残留成分的溶解性和溶剂自身的毒性,选用75%乙醇来作为清洁 溶剂;产品中残留成分被清洁验证。 2、程序 此试验的目的是决定取样方法的可靠性,同时考虑由于取样限制造成的损失。 执行预先确定的与设备清洁规程草案相一致的残留成分的试验。 3、残留成分取样方法 使用75%乙醇配制补骨脂原料溶液,浓度约为30g/ml; 用微量进样针分别取该溶液0.1ml、0.2ml、0.3ml 份,均匀涂布于不锈钢板上(5cm5cm,9 块),烘干(37)。 放冷至室温。 按照残留成分擦拭法,戴手套使用无菌棉签1 支,用75%乙醇湿润后,并将其靠 在瓶口上挤压以挤去多余的溶剂,擦拭 25cm 。擦拭时,将棉签头按在取样部位表面上,平稳而缓慢地擦拭取样表面,在向前移动的同时将其从一边移到另一边,擦拭过 程应覆盖整个确定的取样表面,翻转棉签,让棉签的另一面也进行擦拭但与前次擦拭 移动方向垂直,将棉签放入 25ml 甲醇溶液中旋涡震荡 10min,定容,滤过,测定回 收率; 4、认可标准 全部棉签取样回收率不小于 70%;RSD 小于20%。 5、回收率实验结果: 不锈钢板25cm 区域擦拭结果:序号 加入量g 测得量g 回收率% 平均回收率% RSD% 2.9412.586 87.9% 82.9% 4.8% 2.9412.491 84.7% 2.9412.652 90.2% 5.8824.819 81.9% 5.8824.813 81.8% 5.8824.700 79.9% 8.8236.900 78.2% 8.8237.028 79.7% 8.8237.218 81.8% 注:补骨脂残留限度为8.89g/100cm 附件6清洁验证棉签特征研究 1、设备和物料 设备:测试用棉签、分析仪器、镊子、容量瓶。 物料:纯化水、棉签浸透液、棉签萃取液。 2、程序 2.1 棉签吸收能力 分别称量10 个干燥的棉签重量。 将棉签浸到纯化水中。 用镊子将棉签取出,直到不再滴落溶液为止,立即将棉签放到天平盘上。 分别称量10 个蘸有溶液的棉签,计算棉签的吸收能力。 2.2 棉签干扰 在锥形瓶中放入干燥的未使用的棉签,每个锥形瓶含有一种下列溶剂; 纯化水 分析时的棉签萃取液 分钟;检测残留成分的棉签萃取液,计算棉签干扰影响。 3、认可标准 棉签的适用性是建立在下列考虑之上: 棉签的外观和颜色没有改变 棉签经久耐用,没有纤维脱落及沉淀产生 水的吸收能力不能少于需要溶解残留物质残留的体积 4、试验结果 干棉签重(mg)湿棉签重(mg) 棉签吸水量(mg) 180.9332.5 151.6 184.2347.7 163.5 183.6324.8 141.2 187.7349.2 161.5 179.8309.2 129.4 183.8363.3 179.5 182.0335.7 153.7 180.3356.1 175.8 184.0315.3 131.3 10 180.5 338.2 157.7 平均值 182.7 337.2 154.5 最大值 187.7 363.3 179.5 最小值 179.8 309.2 129.4 5、试验结论 棉签对测定结果无干扰; 文件编号:TSP-54-01600 棉签平均吸水量为0.15ml;擦拭法使用溶剂为 75%乙醇,补骨脂素在 75%乙醇中略溶,即 0.15ml75%乙醇至 少可溶解补骨脂素1.5mg,用1 支棉签擦拭25cm 的要求。文件编号:TSP-54-01600 附件7清洁验证棉签取样 1、设备和原料 棉签:使用被核准的棉签。 溶剂:用清洁验证方案中指定的溶剂对残留成分取样。 取样结构:平坦表面5cm5cm,不锈钢结构。 镊子。 2、残留成分 2.1 将棉签浸到指定的溶液中,饱和后将其靠在瓶口上挤压以挤去多余的溶剂; 2.2 用手拿住棉签,在事先划好面积的设备表面用力均匀的擦拭,擦拭时,将棉 签头按在取样部位表面上,平稳而缓慢地擦拭取样表面,在向前移动的同时将其从一 边移到另一边,擦拭过程应覆盖整个确定的取样表面,翻转棉签,让棉签的另一面也 进行擦拭但与前次擦拭移动方向垂直,擦拭方式参考下图: 2.3 将擦拭好的棉签剪下棉签头,放入装有指定溶液的容量瓶中,盖上盖子; 2.4 样品应贴上标签,注明样品名称、批号、样品编号、取样人及取样日期。 2.5 对所有的取样位置进行取样,程序同上; 2.6 将样品送到QC 化验。 3、认可标准 见附件8 文件编号:TSP-54-01600 附件8接受限度的计算 1、标记产品及限度的选择 1.1 以最低日治疗剂量的1/1000 残留限度计算 一般药品都由活性成分和辅料组成。对于接触多个产品的共用设备,所有这些残 留物都是必须清洁干净的,在清洁验证中不必为所有残留物制定限度标准并一一检 测,因为这是不切实际且没有必要的。在一定意义上,清洁的过程是个溶解的过程, 因此,通常的做法是从各组分中确定最难清洁(溶解)的物质,作为目标化合物。 我公司常年所生产的化学药品种如下表: 产品名称 代号 活性成分 载药量 最小日剂量 MTD 最大日剂量 MDD 批量 腰疼片 补骨脂素、异补骨脂素 0.1mg/片 0.9mg 1.8mg 210kg 板蓝根颗粒 厚朴酚、和厚朴酚 1.1mg/g 3.3mg 19.8mg 245kg 复方公英片 2.0mg/片24mg 36mg 200kg 利胆排石片 黄芩苷2.0mg/片 16mg 40mg 200kg 复方桔梗止 10001000 清洁后产品b批量 清洁后产品b载药量(%,w/w) 残留限度计算结果(mg) 清洁后产品 清洁前产品 12.2540 36 开胸顺气丸 146.7132 800327 960利胆排石片 533.3217.7 711 产品产品 共用设备面积(cm 腰疼片开胸顺气丸 225000 225000利胆排石片 225000 按擦拭面积为100 cm cm100 产品a与产品b 共用设备的表面积 每个棉签的残留限度表(g/100cm 清洁后产品清洁前产品 目视洁净5.45 17.8 16 开胸顺气丸 48.9目视洁净 65.2 58.7 355.6145.4 目视洁净 426.7 利胆排石片 23796.8 316 目视洁净 根据上述矩阵结果,选择结果最严格的一项,作为验证对象,即确定清洗前产品 和清洗后产品。 按照以上最低日剂量的1/1000 残留限度计算,FZG-15 型真空干燥箱组应使用腰 疼片作为清洁验证的对象,其限度为5.45g/100cm 1.2以浓度限度1010 -6 (10ppm)计算 根据以上计算结果,生产结束后,生产利胆排石片,其限度为 16g/100cm 以选择利胆排石片的生产批量200kg计算: 清洁后产品开胸顺气丸的批量:200kg 产品之间共用设备表面积 则清洁前产品腰疼片的残留总量=200kg1010-6 =2000mg 表面残留腰疼片限度=2000mg/225000cm =8.8910-5 mg/100cm 设置安全因子F=10表面残留腰疼片限度L=88.9g/100cm 1.3结论 按照两种方式计算,选取安全限度较高的为腰疼片最终清洁要求,腰疼片生产结 束后清洁限度为:8.89g/100cm 附件9残留成分分析结果 产品名称: 腰疼片 FZG-15型真空干燥箱组 备注: 合格标准:小于 g/100cm 结论:签名: 日期: 部件名称取样位置 残留量(g/100cm 合格不合格 合格不合格 合格不合格 合格不合格 批次: 部件名称取样位置 残留量(g/100cm 合格不合格 合格不合格 合格不合格 合格不合格 批次: 部件名称取样位置 残留量(g/100cm 合格不合格 合格不合格 合格不合格 合格不合格 文件编号:TSP-54-01600 附件10微生物分析结果 产品名称: 腰疼片 FZG-15型真空干燥箱组 备注: 合格标准:<50CFU/25cm 结论:签名: 日期: 部件名称取样位置 结论 合格不合格 合格不合格 合格不合格 合格不合格 批次: 部件名称取样位置 结论 合格不合格 合格不合格 合格不合格 合格不合格 批次: 部件名称取样位置 结论 合格不合格 合格不合格 合格不合格 合格不合格 文件编号:TSP-54-01600 附件11验证方案修改申请及批准书 验证方案 修改内容修改原因 及依据 修改后方案 起草人 部门主管 附件12设备清洁规程验证周期 设备编号 设备名称 设备型号 设备位置 清洁规程编号 名称 使用 产品描述 产品名称 规格 批量 活性成分溶解 度(g/ml) MTDD 日服用剂量 变更控制 在下列情况下,应对本检验方法进行再验证: 1、清洁规程有重要修改,可能会影响清洁效果时; 2、生产的产品有所改变,可能会影响残余物的可接受限度时; 3、生产设备有重大变化; 4、认为有必要对清洁质量进行检查时。 确认 质量管理部部长: 附件13验证证书 上述清洁程序已按验证方案进行验证,各项验证结果符合标准要求,批准生效。 验证报告名称: 验证报告编号: 验证完成日期:

  

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