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第四十五条 采用最差条件产品的方法进行清洁验

更新时间:2018-11-24 18:59

  

  最近就在整清洁验证,正逢欧盟GMPAnnex15Qualification and Validation正式版发布及中国CFDA发布正式的《确认与验证》,也仔细的阅读了两份文件,从文字的理解上看,其中的清洁验证章节两份文件基本一致,均强调风险和科学评估,只是在某些细节上略有不同,现将其总结如下:

  第三十八条 为确认与产品直接接触设备的清洁操作规程的有效性,应当进行清洁验证。应当根据所涉及的物料,合理地确定活性物质残留、清洁剂和微生物污染的限度标准

  10.1 为确认与产品直接接触设备的清洁操作规程的有效性,利来国际w66。应当进行清洁验证.。经科学评估在适当时可采用模拟药物进行试验。对与类似型号设备组合在一起,选择其中有代表性设备进行清洁验证需要进行合理的评估。

  欧盟强调类似型号的设备可以分为一组,以减少清洁验证的工作量,中国GMP第四十五条同样有此类要求。

  第三十九条 在清洁验证中,不能采用反复清洗至清洁的方法。目视检查是一个很重要的标准,但通常不能作为单一可接受标准使用。

  10.2 目视检查是一个很重要的标准,但通常不是单一可接受标准使用。在清洁验证中,反复清洗并测试达到可接收残留结果的方法也不能被视为可接收的方式。

  第四十条 清洁验证的次数应当根据风险评估确定,通常应当至少进行连续三次。

  清洁验证计划完成需要一定的时间,验证过程中每个批次后的清洁效果需及时进行确认。必要时,企业在清洁验证后应当对设备的清洁效果进行持续确认。

  10.3 清洁验证计划完成需要一定的时间,对于某些产品每个批次/循环确认后的清洁效果需进行确认,如:临床用药品或生产核查等,应从确认中获得充分数据以支持设备是清洁的这一结论并满足后续用途。

  欧盟GMP附录没有具体规定验证次数,但在10.13中明确规定根据风险评估确定验证次数

  第四十一条 验证应当考虑清洁方法的自动化程度。当采用自动化清洁方法时,应当对所用清洁设备设定的正常操作范围进行验证;当使用人工清洁程序时,应当评估影响清洁效果的各种因素,如操作人员、清洁规程详细程度(如淋洗时间等),对于人工操作而言,如果明确了可变因素,在清洁验证过程中应当考虑相应的最差条件。

  10.4. 验证应当考虑清洁程序的自动化程度。当采用自动清洁程序时,对于设施、设备已确定的正常操作范围应进行验证。

  10.5. 应当评估整个清洁程序中影响清洁效果和能力的各种因素,如操作人员、清洁规程的详细程度,如淋洗时间等。如果明确了可变因素,在清洁验证过程中应当考虑相应的最差条件。

  第四十二条 活性物质残留限度标准应当基于毒理试验数据或毒理学文献资料的评估建立。

  10.6 应当基于毒理学的评估,确定产品的允许日接触量进而设定产品残留的限度标准。允许日接触量的确定应当基于文献资料进行风险评估。所使用的清洁剂的清除方法也应当进行确认。可接受标准应当考虑工艺设备链中多个设备潜在的累积效应。

  10.6.1 已知大分子和多肽类药物当暴露在极性pH和或加热的环境下会降解和失活,因此在这种情况下不需要进行毒性评价

  

  10.6.2 如果没有专属性的产品残留测试方法,可选择其他有代表性的参数进行测试,如:TOC和电导

  第四十三条 应当在清洁验证过程中对潜在的微生物污染进行评价,如需要,还应当评价细菌内毒素污染。应当考虑设备使用后至清洁前的间隔时间以及设备清洁后的保存时限对清洁验证的影响。

  10.8. 应当验证设备使用后至清洁前的间隔时间和清洁后至使用前的存放时限,并在清洁程序中明确。

  第四十四条 当采用阶段性生产组织方式时,应当综合考虑阶段性生产的最长时间和最大批次数量,以作为清洁验证的评价依据。

  10.9. 当采用阶段性生产组织方式时,应当考虑阶段性生产的最长时间和最大批次数量,以作为清洁验证的评价依据。

  第四十五条 采用最差条件产品的方法进行清洁验证模式时,应当对最差条件产品的选择依据进行评价,当生产线引入新产品时,需再次进行评价。

  如多用途设备没有单一的最差条件产品时,最差条件的确定应当考虑产品毒性、允许日接触剂量和溶解度等。每个使用的清洁方法都应当进行最差条件验证。

  在同一个工艺步骤中,使用多台同型设备生产,企业可在评估后选择有代表性的设备进行清洁验证。

  10.10 当采用最差条件产品的方法进行清洁验证时,最差条件产品的选择应当提供科学的依据,当生产线引入新产品时,需再次进行评价。最差条件确定的标准可包括溶解度、可清洁性、毒性、活性等。

  第四十六条 清洁验证方案应当详细描述取样的位置、所选取的取样位置的理由以及可接受标准。

  10.11. 清洁验证方案应当详细描述取样的位置、所选取的取样位置的理由以及可接受标准。

  第四十七条 应当采用擦拭取样和(或)对清洁最后阶段的淋洗液取样,或者根据取样位置确定的其他取样方法取样。擦拭用的材料不应当对结果有影响。如果采用淋洗的方法,应当在清洁程序的最后淋洗时进行取样。企业应当评估取样的方法有效性。

  10.12 取样应当采用擦拭和(或)淋洗水或根据生产设备采取其他方式取样,取样用器具的材质和取样方法不应当对结果有影响。所有取样方法,对设备进行取样时,所有产品接触的材质都应当证明是可能回收残留物的。

  第四十八 对于处于研发阶段的药物或不经常生产的产品,可采用每批生产后确认清洁效果的方式替代清洁验证。每批生产后的清洁确认应当根据本附录的相关要求进行。

  10.13. 为证明清洁方法是经过验证的,清洁程序应当根据风险评估操作适当的次数,并符合可接受标准。

  第四十九条 如无法采用清洁验证的方式来评价设备清洁效果,则产品应当采用专用设备生产。

  10.14 如清洁验证显示清洁程序无效或对某些设备不适用,则应当每个产品采用专用设备生产或者采用其它合适的方式生产确保每个产品无污染。

  从以上对比可以看出,中国GMP《确认与验证》附录与欧盟GMPAnnex15基本一致,相比欧盟GMP更详细一点,但基本原理是一样的。但是不管GMP讲的详细与否,在实际清洁验证中,风险分析,科学设计是非常重要的,只有真正的理解了清洁验证的目的,对自己的产品相当的熟悉,了解每一个步骤可以存在的问题及风险是决定清洁验证是否成功,是否能被“可持续的重复”的关键,也是保证产品质量的关键。本人在进行供应商审计,迎接客户及官方的各种审计也有一定的频次,见过、审核批准了不少的清洁验证,每一次都感觉对清洁验证有了一点点多的理解,现将体会与各位普友交流如下,也欢迎大家拍砖。

  scientifically set maximum allowable carryover level. 翻译成中文:清洁确认在每批生产后通过化学分析收集证据证明前次生产的产品和所使用的清洁剂残留低于经科学评估设定的可接受标准

  简单的说:清洁验证验证的是一种方法,以后可重复性的得到相同的清洁效果。而清洁确认是是一次性的行为,仅是收集证据证明所做的清洁是达到了目标要求。

  在实际工作中,遇到过新设备的清洁也有编写清洁验证方案的,其实严格意义上讲新设备的清洁是一种清洁确认,因为是一次性的行为,不存在可重复性。另外一点是对于新设备的清洁,本人认为可以起草一个统一的新设备清洁的SOP,也就是新设备清洁的原则,能拆的拆,能卸的卸,用抹布擦、用碱洗等等一个流程,记录所有清洁过程,最后检测合格即可。

  中国及欧盟新的GMP附录中对临床样品的制备很明确的指出直接做清洁确认即可,这是因为临床样品一般情况下批量较小,而且是一次性的行为。但是在产品正式商业化之前,建议重新做一个评估,因为选择最差产品时,除了考虑溶解度,毒性外,还应考虑批量,如果综合评估下来,仍然先前的产品是最差产品,可以不重新进行清洁验证,但是建议进行一次清洁确认,证明用此种方法,以商业化批量的条件生产,按既定的清洁SOP能够将该产品清洁至可接受水平。

  温馨提示:所谓所选择最差产品,一定是在使用同一清洁程序的情况下,如果清洁程序不同,要分别进行清洁验证啊。

  清洁SOP应足够详细,应包括设备的拆卸要求,详细的清洗步骤,所用的清洗溶剂,清洗的压力、流量、温度要求,清洗的次数,清洗剂的排放要求,设备及部件的存放条件,经验证过的清洁及脏设备的存放条件(干燥存放,密闭存放),存放时间(当然经过验证后才能有此数据),设备长期贮存再投入到生产中去需要做的额外工作等。如果可能,在SOP中描述设备的形状,表面积的计算等都可以包括进去。

  三、正常的清洁验证程序相信大家都很熟悉,但中国及欧盟GMP附录中都有一句话叫:明确清洁验证中的可变因素,当可变因素发生变化时,应进行评估,因此在清洁验证时应特别小心的设计,才能使得清洁验证处于一种有效的可重复的状态:

  1、擦试用棉签一定用同一品牌的专用棉签:以前发现过不少人在做清洁验证时选用的医用棉签,而且品牌不一,质量不一,使得在清洁验证中出现了不少难以解释的“峰”,反而污染设备,导致清洁验证失败,查不到原因。另外一种情况,非专用的棉签,棉签的大小、长短不一,那么回收率也没有任何借鉴意义。

  2、在做回收率试验时,要注意产品接触的所有材质均要做回收率试验,因为不同材质回收率会有所不同。比如304不锈钢与316L不锈钢由于表面粗糙度不同,回收率也会不一致。

  3、做回收率试验时,擦试设备的人员一定要与试验室做回收率擦试的人员一致,并且最好有二至三名人员同时进行擦试试验,擦试时用力强度,棉签的方向,擦试的轨迹都要做好设计,避免在实际擦试中与回收率擦试时的不一致而导致的回收率无参考意义。

  4、擦试设备时应使用可溶解产品的溶剂润湿棉签,同样在试验室回收率及含量分析时也应使用此类溶剂,千万不要试验室与生产各做一套,出现不一的现象。

  5、擦试后再溶液要记得做稳定性试验,因为很多时候,擦试后不能及时做检测,需要放置一段时间,在放置的这一段时间内要确保无降解,否则,检测结果可能会欺骗你哦。

  6、要掌握淋洗取样的时机:有两种取样方式,一是最后一遍淋洗水,但要在最后淋洗液快排放结束时取样,因为这时候浓度应该是最高,因为浸泡时间最长,当然这样的取样也比较困难;二是最后一遍淋洗水后,再加入可溶解该产品的溶剂,要记得最好能润湿到设备的所有表面,加温或搅拌一段时间后再取淋洗样品。

  总之,做清洁验证是这样,做工艺验证及设备确认也是样,要能科学的观察到其中的可变因素,才有可能可重复性能到一种结果。返回搜狐,查看更多

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